在人類大腦這一精密而復(fù)雜的微觀宇宙中，有一類名為“NMDA”的受體，它們宛如鑲嵌在神經(jīng)突觸上的微小開關(guān)，對(duì)調(diào)控學(xué)習(xí)與記憶等關(guān)鍵腦功能起著決定性作用。這些受體不僅參與神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性，還深刻影響著認(rèn)知與情緒等高級(jí)腦功能的調(diào)控。
近日，中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心的竺淑佳研究員團(tuán)隊(duì)取得了一項(xiàng)突破性成果。他們成功地從成年哺乳動(dòng)物的大腦皮層和海馬區(qū)域提取出了NMDA受體，并首次在原子分辨率下，揭示了這些內(nèi)源NMDA受體的三維結(jié)構(gòu)及其三種主要亞型的比例分布。這一成果已在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表。
NMDA受體，作為突觸上的離子型谷氨酸門控通道家族的一員，對(duì)鈣離子具有高通透性，能夠根據(jù)突觸活動(dòng)的強(qiáng)弱調(diào)節(jié)突觸連接的強(qiáng)度，從而參與下游信號(hào)的傳導(dǎo)、基因的表達(dá)以及新突觸的形成。這一特性使得NMDA受體在學(xué)習(xí)與記憶等高級(jí)認(rèn)知功能中發(fā)揮著舉足輕重的作用。然而，盡管過去十年中利用體外重組表達(dá)系統(tǒng)對(duì)NMDA受體亞型的結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行了大量研究，但大腦中內(nèi)源NMDA受體的亞基表達(dá)、受體組裝以及其在突觸功能中的具體作用機(jī)制仍知之甚少。
為了突破這一瓶頸，竺淑佳團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)多年技術(shù)積累，成功定制了針對(duì)各NMDA受體亞基的構(gòu)象特異性單克隆抗體。借助這些超高親和力的抗體工具，他們成功地從成年大鼠的大腦皮層和海馬中分離出了豐度極低的內(nèi)源NMDA受體。通過冷凍電鏡技術(shù)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析出了三種主要的受體亞型：GluN1-N2A-N2B三異四聚體、GluN1-N2B二異四聚體和GluN1-N2A二異四聚體，它們分別占據(jù)了45%、35%和20%的比例。
這一研究不僅首次在原子分辨率上呈現(xiàn)了調(diào)控哺乳動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶的“分子開關(guān)”的精細(xì)結(jié)構(gòu)，還揭示了內(nèi)源NMDA受體的組裝和組成。更重要的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GluN1-N2A-N2B三異四聚體是內(nèi)源豐度最高的亞型，這一發(fā)現(xiàn)更新了領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于發(fā)育關(guān)鍵期NMDA受體亞型轉(zhuǎn)變的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)還通過結(jié)構(gòu)對(duì)比發(fā)現(xiàn)了同一亞基在不同受體中存在的構(gòu)象差異，這一發(fā)現(xiàn)為理解內(nèi)源NMDA受體的功能多樣性以及不同受體的藥理差異提供了分子基礎(chǔ)。
竺淑佳團(tuán)隊(duì)的這一突破性成果不僅加深了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)MDA受體介導(dǎo)的突觸可塑性、學(xué)習(xí)與記憶等生理功能的理解，更為后續(xù)研究基于NMDA受體功能障礙相關(guān)腦疾病的機(jī)制和治療提供了重要的理論依據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)新型靶向NMDA受體藥物的開發(fā)，為治療神經(jīng)或精神類疾病提供新的可能性。
